Афинитор таблетки 10 мг блистер № 30

АФИНИТОР (AFINITOR)

EVEROLIMUSUML04A A18

Novartis Pharma

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА:

табл. 5 мг блистер, № 30

Эверолимус

5 мг

Прочие ингредиенты: лактоза безводная, кросповидон, гидроксипропилметилцеллюлоза, лактозы моногидрат, магния стеарат, бутилгидрокситолуол (Е 321).

№ UA/11439/01/01 от 20.04.2011 до 20.04.2016

табл. 10 мг блистер, № 30

Эверолимус

10 мг

Прочие ингредиенты: лактоза безводная, кросповидон, гидроксипропилметилцеллюлоза, лактозы моногидрат, магния стеарат, бутилгидрокситолуол (Е 321).

№ UA/11439/01/02 от 20.04.2011 до 20.04.2016

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

Фармакодинамика
Механизм действия
Эверолимус является селективным ингибитором mTOR (мишени рапамицина у млекопитающих). mTOR представляет собой основную серин-треонинкиназу, активность которой повышается при развитии многих видов онкологических заболеваний человека.
Эверолимус связывается с внутриклеточным белком FKBP-12, образуя комплекс, который подавляет активность комплекса-1 mTOR (mTORC1). Угнетение сигнального пути mTORC1 препятствует трансляции и синтезу белков путем снижения активности рибосомальной протеинкиназы S6 (S6K1) и эукариотического фактора элонгации 4E-связывающего белка (4EBP-1), который регулирует белки, задействованные в клеточном цикле, ангиогенезе и гликолизе. Эверолимус снижает уровни фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), который усиливает процессы ангиогенеза опухоли. Эверолимус является сильнодействующим ингибитором роста и пролиферации опухолевых клеток, клеток эндотелия, фибробластов и гладкомышечных клеток кровеносных сосудов и снижает гликолиз в солидных опухолях in vitro и in vivo.
Фармакокинетика
Абсорбция. У пациентов с солидными опухолями на поздней стадии Cmaxэверолимуса достигается через медиану времени, равную 1 ч, после ежедневного приема 5 или 10 мг эверолимуса натощак или с легкой нежирной пищей. Значение Cmax пропорционально дозе в диапазоне доз между 5 и 10 мг. Эверолимус относится к субстратам и умеренным ингибиторам Pgp.
Влияние пищи: у здоровых добровольцев пища с высоким содержанием жиров снижала системную экспозицию 10 мг Афинитора (измеренную с помощью AUC) на 22%, а Cmax — на 54%. Нежирная пища снижала AUC на 32%, а Cmax— на 42%. Однако пища не имела очевидного влияния на профиль концентрация/время для постабсорбционной фазы.
Распределение. Соотношение кровь/плазма крови для эверолимуса, зависящее от концентрации в диапазоне от 5 до 5000 нг/мл, составляет от 17 до 73%. Количество эверолимуса, находящегося в плазме крови, составляет приблизительно 20% общей концентрации в крови, что отмечали у больных раком пациентов, принимавших Афинитор в дозе 10 мг/сут. Связывание с белками плазмы крови составляет приблизительно 74% как у здоровых добровольцев, так и у пациентов с умеренными нарушениями функции печени.
Метаболизм. Эверолимус является субстратом CYP 3A4 и Pgp. После перорального приема эверолимус является основным циркулирующим компонентом в крови человека. В крови человека было выявлено 6 основных метаболитов эверолимуса, включая 3 моногидроксилированных метаболита, 2 гидроксилированных метаболита с открытым кольцом и фосфатидилхолиновый конъюгат эверолимуса. Эти метаболиты также выявлены у животных, на которых проводились исследования токсичности. Активность этих метаболитов была почти в 100 раз ниже активности эверолимуса. Так, эверолимус играет главную роль в общей фармакологической активности.
Элиминация. Среднее значение CL/F эверолимуса после приема ежедневной дозы 10 мг у пациентов с солидными опухолями на поздней стадии равнялось 24,5 л/ч. Средний элиминационный Т½ эверолимуса составляет приблизительно 30 ч.
Специальных исследований выведения при участии пациентов онкологического профиля не проводилось, однако есть данные исследований при участии лиц, которые перенесли трансплантацию. После приема однократной дозы эверолимуса, меченого радиоактивным изотопом, вместе с циклоспорином 80% радиоактивности выводилось с калом, а 5% — с мочой. В кале и моче исходное вещество не выявлено.
Фармакокинетика равновесного состояния. После применения эверолимуса пациентами с солидными опухолями на поздней стадии равновесное значение AUC0-τ было пропорционально дозе в диапазоне суточных доз от 5 до 10 мг. Равновесное состояние достигалось на протяжении 2 нед. Значение Cmaxпропорционально дозе между 5 и 10 мг. Значение максимального периода полувыведения (Тmax) — 1–2 ч после приема дозы. Значение AUC0-τ и минимальная концентрация перед приемом дозы значительно коррелировали.
Особые группы пациентов
Нарушение функции печени
Среднее значение AUC эверолимуса у 8 лиц с умеренным нарушением функции печени (класс В по Чайлд-Пью) в 2 раза превышало показатель, зафиксированный у 8 лиц с нормальной функцией печени. Значение AUC положительно коррелировало с концентрацией билирубина в сыворотке крови и удлинением протромбинового времени и отрицательно коррелировало с сывороточной концентрацией альбумина. Влияние тяжелого нарушения функции печени (класс С по Чайлд-Пью) на фармакокинетику эверолимуса не оценивалось.
Нарушение функции почек
У пациентов с солидными опухолями на поздней стадии существенного влияния клиренса креатинина (25–178 мл/мин) на значение CL/F эверолимуса не выявлено. Нарушение функции почек после трансплантации (диапазон клиренса креатинина — 11–107 мл/мин) не влияло на фармакокинетику эверолимуса у больных, которые перенесли трансплантацию.
Пациенты пожилого возраста
При фармакокинетической оценке больных онкологического профиля значительного влияния возраста (27–85 лет) на клиренс эверолимуса при пероральном приеме не выявлено.
Этническая принадлежность
Клиренс эверолимуса при пероральном приеме (CL/F) одинаков у пациентов монголоидной и европеоидной рас с одинаковой функцией печени. Опираясь на анализ популяционной фармакокинетики, клиренс при пероральном приеме (CL/F) в среднем на 20% выше, чем у пациентов негроидной расы, которые перенесли трансплантацию.

ПОКАЗАНИЯ:

для лечения пациентов с почечно-клеточной карциномой на поздней стадии, у которых заболевание прогрессирует на фоне или после VEGF-терапии (направленной на фактор роста эндотелия сосудов).

ПРИМЕНЕНИЕ:

лечение Афинитором следует начинать и проводить под наблюдением врача, имеющего опыт применения противораковой терапии.
Доза. Рекомендуемая доза составляет 10 мг эверолимуса 1 раз в сутки. Лечение должно длиться до тех пор, пока наблюдается клинический эффект или до появления неприемлемых проявлений токсичности.
Коррекция дозы. Для устранения тяжелых побочных реакций и/или при подозрении на непереносимость может понадобиться изменение дозирования.
Дозу Афинитора можно снизить или препарат временно отменить (например на 1 нед), после чего повторно начать применение препарата в дозе 5 мг. При необходимости снижения дозы предлагается доза 5 мг/сут.
Пациенты пожилого возраста (≥65 лет). Коррекция дозы не требуется.
Нарушение функции почек. Коррекция дозы не требуется.
Нарушение функции печени. Для пациентов с умеренным нарушением функции печени (класс В по Чайлд-Пью) доза должна быть снижена до 5 мг/сут. У лиц с тяжелым нарушением функции печени (класс С по Чайлд-Пью) эверолимус не оценивался, поэтому не рекомендован для применения у пациентов этой группы.
Применение. Афинитор необходимо принимать внутрь 1 раз в сутки в одно и то же время ежедневно, независимо от приема пищи. Таблетки следует глотать целыми, запивая стаканом воды. Таблетки не следует разжевывать или измельчать.
В случае пропуска дозы не следует принимать дополнительную дозу, а принять обычную назначенную следующую дозу.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

повышенная чувствительность к действующему веществу, другим производным рапамицина или любому вспомогательному веществу.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

наиболее частыми побочными реакциями III–IV степени тяжести (с частотой ≥2%) были снижение количества лимфоцитов, повышение уровня глюкозы, снижение уровня гемоглобина, снижение уровня фосфатов, повышение уровня холестерина, инфекции, стоматит, утомляемость и пневмонит.
В таблице приведена частота развития побочных реакций для пациентов, применявших эверолимус в дозе 10 мг/сут.
Категория частоты определяется таким образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (невозможно установить по имеющимся данным). В рамках каждой группы по частоте побочные реакции представлены в порядке уменьшения серьезности.

Инфекции и инвазии
Очень часто	Инфекцииa
Со стороны крови и лимфатической системы
Очень часто	Уменьшение количества лимфоцитовb, снижение уровня гемоглобинаb, снижение уровня тромбоцитовb, снижение уровня нейтрофиловb
Со стороны иммунной системы
Частота неизвестна	Гиперчувствительность
Со стороны метаболизма и питания
Очень часто	Повышение уровня глюкозыb, повышение уровня холестеринаb, повышение уровня триглицеридовb, снижение уровня фосфатовb, анорексия
Часто	Обезвоживание
Нечасто	Манифестация сахарного диабета
Со стороны психики
Часто	Бессонница
Со стороны нервной системы
Очень часто	Нарушение вкуса
Часто	Головная боль
Со стороны органа зрения
Часто	Конъюнктивит, отек век
Со стороны сердечно-сосудистой системы
Нечасто	Застойная сердечная недостаточность
Часто	АГ
Частота неизвеста	Кровотечение
Со стороны респираторной системы
Очень часто	Пневмонитc, диспноэ, носовое кровотечение, кашель
Часто	Кровохаркание
Со стороны ЖКТ
Очень часто	Стоматитd, диарея, воспаление слизистой оболочки, рвота, тошнота
Часто	Сухость во рту, боль в животе, дисфагия, диспепсия
Со стороны печени и желчевыводящих путей
Очень часто	Повышение уровня АлАТb, повышение уровня АсАТb
Часто	Повышение уровня билирубинаb
Со стороны кожи и ее производных
Очень часто	Высыпание, сухость кожи, зуд
Часто	Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, эритема, шелушение кожи, повреждение ногтей, акнеформный дерматит, онихоклазия
Нечасто	Ангионевротический отек
Со стороны почек и мочевыводящих путей
Очень часто	Повышение уровня креатининаb
Общие нарушения
Очень часто	Усталость, астения, периферический отек
Часто	Боль в груди, гипертермия
Нечасто	Нарушение заживления ран
Обследование
Часто	Уменьшение массы тела

aВключает все явления в рамках класса системы органов «Инфекции и инвазии» (такие как пневмония, сепсис и оппортунистические инфекции (например аспергиллез и кандидоз).
bЧастота на основе определения отклонений лабораторного значения ( в рамках стандартного лабораторного обследования).
cВключает пневмонит, интерстициальное заболевание легких, инфильтрацию легких, легочное альвеолярное кровоизлияние, легочную токсичность и альвеолит.
dВключает стоматит и афтозный стоматит, образование язв на слизистой оболочке языка и ротовой полости.
Информация, полученная при дальнейших клинических исследованиях
Прием эверолимуса в клинических исследованиях приводил к серьезным случаям реактивации вируса гепатита В, включая летальные случаи. Реактивация инфекции является ожидаемым явлением на протяжении периода иммуносупрессии.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

Неинфекционный пневмонит
Неинфекционный пневмонит является класс-эффектом для производных рапамицина, включая Афинитор. Неинфекционный пневмонит (включая интерстициальное заболевание легких) описан у 12% пациентов, применявших Афинитор. Некоторые случаи были тяжелыми, редко — летальный исход. У пациентов с неспецифическими респираторными симптомами и такими симптомами, как гипоксия, выпот в плевральную полость, кашель или диспноэ, у которых с помощью соответствующих исследований было исключено наличие причин инфекционного, опухолевого или другого немедицинского генеза, следует рассмотреть возможность диагноза неинфекционного пневмонита. Больным рекомендовано немедленно сообщать о всех новых респираторных симптомах или ухудшении самочувствия.
Пациенты, у которых на рентгеновских снимках выявлены изменения, указывающие на неинфекционный пневмонит, и которые имеют совсем немного симптомов или бессимптомные, могут продолжать применение Афинитора без коррекции дозы. Если симптомы умеренные, терапию перерывают до улучшения состояния. Может быть показано применение кортикостероидов. Повторное применение Афинитора начинают с дозы 5 мг/сут.
В случае развития тяжелых симптомов неинфекционного пневмонита терапию Афинитором отменяют и назначают кортикостероиды до регрессии клинических симптомов. Терапию Афинитором начинают повторно с дозы 5 мг/сут в зависимости от индивидуальной клинической картины.
Инфекции
Афинитор обладает иммуносупрессивными свойствами и может способствовать развитию у пациента бактериальных, грибковых, вирусных или протозойных инфекций, включая инфекции, вызванные условно-патогенными микроорганизмами. У лиц, применяющих Афинитор, описано развитие местных и системных инфекций, включая пневмонию, другие бактериальные инфекции, инвазивные грибковые инфекции, такие как аспергиллез или кандидоз, и вирусные инфекции, включая реактивацию вируса гепатита В. Некоторые из этих инфекций были тяжелыми (например привели к респираторной или печеночной недостаточности) и иногда летальными.
Врачи и пациенты должны помнить о повышенном риске развития инфекций при приеме Афинитора. Для лечения уже имеющихся инфекций должна быть назначена соответствующая терапия и они должны полностью регрессировать к началу лечения Афинитором. Во время приема Афинитора необходимо внимательно наблюдать за симптомами и признаками развития инфекций. При диагностировании инфекционного заболевания немедленно назначают адекватное лечение, а также перерывают прием или совсем отменяют Афинитор.
При диагностировании инвазивной системной грибковой инфекции Афинитор отменяют немедленно, а пациенту назначают соответствующую противогрибковую терапию.
Реакции повышенной чувствительности
При применении эверолимуса наблюдались реакции гиперчувствительности, которые проявлялись такими симптомами (включая, но не ограничиваясь), как анафилаксия, диспноэ, гиперемия, боль в груди или ангионевротический отек (например отек дыхательных путей или языка с нарушением дыхания или без него).
Образование язв в ротовой полости
У пациентов, применявших Афинитор, отмечали язвы в ротовой полости, стоматит и мукозит ротовой полости. В таких случаях рекомендовано назначать средства для местного применения, кроме ополаскивателей, содержащих спирт или перекись водорода, поскольку они могут ухудшить состояние. Противогрибковые средства не применяются до установления диагноза грибковой инфекции.
Лабораторные анализы и мониторинг
Функция почек. В клинических исследованиях сообщалось о повышении уровня креатинина в сыворотке крови, обычно — незначительном. До начала терапии Афинитором и затем периодически проводят мониторинг функции почек, включая измерение азота мочевины крови или креатинина в сыворотке крови.
Уровень глюкозы и липидов в крови. В клинических исследованиях сообщалось о развитии гипергликемии, гиперлипидемии и гипертриглицеридемии. До начала терапии Афинитором и затем периодически проводят мониторинг уровня глюкозы в крови натощак. При возможности должен быть достигнут оптимальный гликемический контроль до начала приема Афинитора.
Показатели крови. В клинических исследованиях сообщалось о сниженном уровне гемоглобина, лимфоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов. До начала терапии Афинитором и затем периодически рекомендовано проводить мониторинг показателей общего клинического анализа крови.
Взаимодействия
Следует избегать одновременного применения с ингибиторами и индукторами CYP 3A4 и/или эффлюксного насоса P-гликопротеина (Pgp) для многих лекарственных средств. Если сочетанного применения умеренного ингибитора или индуктора CYP 3A4 и/или Pgp избежать невозможно, дозу Афинитора корригируют на основе прогнозируемой AUC.
Одновременное применение с мощными ингибиторами CYP 3A4 приводит к существенному повышению концентраций эверолимуса в плазме крови. До сих пор недостаточно данных относительно режима дозирования в подобной ситуации. Не рекомендовано одновременное применение Афинитора и мощных ингибиторов.
Нарушение функции печени
Афинитор не применяют у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по Чайлд-Пью).
Вакцинация
Во время лечения Афинитором вакцинацию живыми вакцинами не проводят.
Лактоза
Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, лактазная недостаточность Лаппа или нарушение всасывания глюкозы-галактозы, нельзя назначать это лекарственное средство.
Осложнение при заживлении ран
Нарушение заживления ран характерно для такого класса препаратов, как производные рапамицина, включая Афинитор. Поэтому на протяжении предоперационного периода Афинитор следует применять с осторожностью.
Период беременности и кормления грудью
Фертильность. Согласно данным доклинических исследований фертильность у мужчин может нарушаться вследствие лечения эверолимусом.
Женщины репродуктивного возраста во время приема эверолимуса должны использовать эффективные методы контрацепции.
Период беременности. Данные относительно применения эверолимуса в период беременности отсутствуют или ограничены. Исследование на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность.
Эверолимус не применяют в период беременности и у женщин репродуктивного возраста, не применяющих методы контрацепции.
Период кормления грудью. Неизвестно, проникает ли эверолимус в грудное молоко. Поэтому женщины, принимающие эверолимус, должны прекратить кормление грудью.
Дети. Афинитор не рекомендован для применения у детей. Безопасность и эффективность Афинитора у детей не установлены.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами и работе с другими механизмами. Исследования влияния на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами не проводились. Если во время лечения Афинитором пациенты ощущают утомляемость, то они должны воздержаться от управления транспортными средствами и работы с механизмами.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

эверолимус является субстратом CYP 3A4, а также субстратом и умеренным ингибитором Pgp. Итак, на абсорбцию и последующую элиминацию эверолимуса могут влиять вещества, которые действуют на CYP 3A4 и/или Pgp. In vitro эверолимус является конкурентным ингибитором CYP 3A4 и смешанным ингибитором CYP 2D6.
Известные и теоретические взаимодействия с некоторыми ингибиторами и индукторами CYP 3A4 и Pgp перечислены в таблице.
Ингибиторы CYP 3A4 и Pgp, повышающие концентрацию эверолимуса
Вещества, которые ингибируют CYP 3A4 или Pgp, могут повышать концентрацию эверолимуса в крови, замедляя метаболизм или эффлюкс эверолимуса из клеток кишечника.
Индукторы CYP 3A4 и Pgp, снижающие концентрацию эверолимуса
Вещества, которые индуцируют CYP 3A4 или Pgp, могут снижать концентрацию эверолимуса в крови, ускоряя метаболизм или эффлюкс эверолимуса из клеток кишечника.
Влияние других действующих веществ на эверолимус.

Активное вещество по виду взаимодействияВзаимодействие – изменение AUC/Cmaxэверолимуса
Коэффициент значений среднего геометрического (наблюдаемый диапазон)Рекомендации относительно одновременного применения

Мощные ингибиторы CYP 3A4/Pgp
Кетоконазол	Значение AUC увеличилось в 15,3 раза (диапазон 11,2–22,5) Значение Cmaxувеличилось в 4,1 раза (диапазон 2,6–7)	Не рекомендовано одновременное применение Афинитора и мощных ингибиторов
Итраконазол, позаконазол, вориконазол	Не исследовалось. Возможно выраженное повышение концентрации эверолимуса
Телитромицин, кларитромицин
Нефазодон
Ритонавир, атазанавир, саквинавир, дарунавир, индинавир, нелфинавир
Умеренные ингибиторы CYP 3A4/Pgp
Эритромицин	Значение AUC увеличилось в 4,4 раза (диапазон 2–12,6) Значение Cmaxувеличилось в 2 раза (диапазон 0,9–3,5)	Если применение умеренных ингибиторов CYP 3A4 или Pgp избежать нельзя, следует соблюдать осторожность. Если пациент нуждается в одновременном применении умеренного ингибитора CYP 3A4 или Pgp, дозу снижают до 5 мг 1 раз в сутки или 5 мг через день. Однако клинические даниные относительно такой коррекции дозы отсутствуют. Ввиду межсубъектной вариабельности рекомендуемая коррекция дозы может оказаться непригодной для всех пациентов, поэтому рекомендовано внимательно следить за состоянием пациента, чтобы не пропустить возникновение побочных эффектов
Верапамил	Значение AUC увеличилось в 3,5 раза (диапазон 2,2–6,3) Значение Cmaxувеличилось в 2,3 раза (диапазон 1,3–3,8)
Циклоспорин для перорального применения	Значение AUC увеличилось в 2,7 раза (диапазон 1,5–4,7) Значение Cmaxувеличилось в 1,8 раза (диапазон 1,3–2,6)
Флуконазол	Не исследовалось. Возможно повышение концентрации эверолимуса
Дилтиазем
Ампренавир, фозампренавир	Не исследовалось. Возможно повышение концентрации эверолимуса
Грейпфрутовый сок или другие пищевые продукты, влияющие на CYP 3A4/Pgp	Не исследовалось. Возможно повышение концентрации эверолимусуа (варианты эффекта могут быть разными)	Следует избегать этой комбинации
Мощные индукторы CYP 3A4
Рифампицин	Значение AUC снизилось на 63% (диапазон 0–80%) Значение Cmaxснизилось на 58% (диапазон 10–70%)	Не следует одновременно применять мощные индукторы CYP 3A4. Если пациент нуждается в одновременном применении мощного индуктора CYP 3A4, дозу Афинитора повышают от 10 до 20 мг/сут, прибавляя по 5 мг на 4-й и 8-й день со дня начала приема индуктора. Считают, что такая доза Афинитора приведет к значению AUC, наблюдаемому без приема индукторов. Однако клинические данные относительно такой коррекции дозы отсутствуют. Если лечение индуктором прекращают, дозу Афинитора возвращают к той, которая применялась до начала одновременного применения
Кортикостероиды (например дексаметазон, преднизон, преднизолон)	Не исследовалось. Возможно снижение концентрации
Карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин	Не исследовалось. Возможное снижение концентрации
Эфавиренц, невирапин	Не исследовалось. Возможно снижение концентрации
Зверобой (Hypericum perforatum)	Не исследовалось. Возможно значительное снижение концентрации	Во время терапии эверолимусом не следует применять препараты, содержащие зверобой

Препараты, на концентрацию которых в плазме крови может повлиять эверолимус
Исходя из результатов in vitro маловероятно, что системные концентрации, полученные после ежедневного перорального приема препарата в дозе 10 мг, приведут к угнетению Pgp, CYP 3A4 и CYP 2D6. Однако не исключается угнетение CYP 3A4 и Pgp в ЖКТ. Поэтому эверолимус может влиять на биодоступность при одновременном применении с препаратами, которые являются субстратами CYP 3A4 и/или Pgp.
Вакцинация
Иммунный ответ на вакцины может изменяться, поэтому на протяжении лечения Афинитором эффективность вакцинации может снизиться. Во время лечения Афинитором следует избегать вакцинации живыми вакцинами. Примеры живых вакцин: интраназальная вакцина против гриппа, вакцина против кори, паротита, краснухи, пероральная вакцина против полиомиелита, БЦЖ (бацилла Кальметта — Герена), вакцина против желтой лихорадки, ветряной оспы и тифозные вакцины TY21a.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

имеющийся опыт передозировки у человека очень ограничен. Применение однократных доз до 70 мг приводили к приемлемой переносимости. При передозировке следует применять общие поддерживающие меры.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

в защищенном от света и влаги месте, при температуре не выше 30 °С.