Мелитор таблетки п/о 25 мг № 28

МЕЛИТОР (MELITOR®)

AGOMELATINUM N06A X22
Servier

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА:

табл. п/о 25 мг, № 28 Агомелатин 25 мг

Прочие ингредиенты: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, повидон, натрия крахмалгликолят, кислота стеариновая, магния стеарат, кремний коллоидный безводный, гипромеллоза, железа оксид желтый (Е172), глицерол, макрогол 6000, титана диоксид (Е171).

№ UA/4972/01/01 от 18.08.2006 до 18.08.2011

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

Фармакодинамика. Агомелатин — мелатонинергический агонист MT1- и MT2-рецепторов и антагонист 5-HT2c-рецепторов. Исследования, в которых изучали связывание агомелатина с рецепторами, продемонстрировали, что агомелатин не влияет на захват моноаминов и не имеет сродства к α- и β-адренергическим, гистаминергическим, холинергическим, допаминергическим и бензодиазепиновым рецепторам.
Агомелатин ресинхронизирует циркадные ритмы по результатам экспериментальных исследований на животных с расстройствами циркадных ритмов.
Агомелатин повышает высвобождение допамина и норадреналина специфически в коре лобной доли головного мозга и не влияет на уровень экстрацеллюлярного серотонина.
Агомелатин в экспериментальных исследованиях (на животных) показал антидепрессивный эффект на различных валидизированных моделях депрессии, а также на моделях с десинхронизацией циркадных ритмов и при моделировании стресса или тревожности.
В экспериментальных исследованиях установлено, что Мелитор ресинхронизирует циркадные ритмы: восстанавливает фазность сна, температуры тела и секрецию мелатонина.
Эффективность и безопасность Мелитора при лечении депрессивных эпизодов была доказана в клинической программе при участии 5800 пациентов, 3900 из которых применяли Мелитор.
Три плацебо-контролируемых исследования по оценке эффективности агомелатина при кратковременном применении у пациентов с депрессией показали, что в конце лечения (на протяжении 6–8 нед) агомелатин показал статистически значимые преимущества по сравнению с плацебо при применении в дозе 25–50 мг. Эффективность препарата Мелитор была продемонстрирована также у пациентов с тяжелой депрессией (общий балл HAM-D ≥25) по результатам всех положительных плацебо-контролируемых исследований. Процент пациентов, ответивших на лечение, был статистически значимо выше при применении Мелитора по сравнению с плацебо.
Длительная эффективность Мелитора была продемонстрирована в исследовании по предупреждению развития обострений. По результатам влияния на первичную конечную точку — предупреждение возникновения обострения, которая измерялась временем до возникновения обострения, Мелитор в дозе 25–50 мг/сут показал статистически значимое преимущество по сравнению с плацебо (р=0,0001). Частота возникновения обострений на протяжении 6 мес двойного слепого наблюдения была 22 и 47% соответственно для Мелитора и плацебо.
Мелитор не влияет на дневную внимательность и память у здоровых добровольцев. У пациентов с депрессией применение Мелитора удлиняет фазу медленноволнового сна и не влияет на фазу быстрого сна. Мелитор 25 мг также сокращает время до начала сна (облегчает засыпание) и до минимальной ЧСС. Начиная с первой недели лечения отмечали ускорение засыпания и улучшение качества сна без нарушений дневной активности (по оценке пациентов).
Объединенный анализ исследований по оценочной шкале ASEX (Arizona Sexual Experience Scale) продемонстрировал, что применение Мелитора не ассоциировалось с сексуальной дисфункцией. У здоровых добровольцев Мелитор сохранял сексуальную функцию по сравнению с пароксетином.
Мелитор не влияет на массу тела, ЧСС и АД (по результатам клинических исследований).
В исследовании, запланированном для изучения симптомов отмены с помощью анкеты DESS (Discontinuation Emergent Signs and Symptoms), у пациентов с депрессией в стадии ремиссии Мелитор не вызвал синдрома отмены после внезапного прекращения терапии.
Мелитор не вызывает зависимости у здоровых добровольцев по результатам тестов с использованием визуально-аналоговой шкалы или анкеты ARCI (Addiction Research Center Inventory), состоящей из 49 вопросов.
Фармакокинетика
Всасывание и биодоступность. Агомелатин быстро и хорошо всасывается (≥80%) после перорального применения. Максимальная концентрация в плазме крови достигается на протяжении 1–2 ч после приема агомелатина. Абсолютная биодоступность низкая (около 3%) при применении в терапевтической дозе, индивидуальные колебания могут быть значительными.
Биодоступность у женщин по сравнению с мужчинами более высокая. Биодоступность повышается в случае применения пероральных контрацептивов и снижается у курильщиков.
Распределение в тканях. Связывание с белками плазмы крови составляет 95% независимо от концентрации активного вещества, этот показатель не меняется с возрастом и даже у пациентов с нарушением функции почек, но концентрация свободной фракции увеличивается вдвое у пациентов с нарушением функции печени.
Биотрансформация. После применения агомелатин быстро метаболизируется, преимущественно печеночными ферментами CYP 1A2; изофементы CYP 2C9 и CYP 2C19 также принимают участие в метаболизме, но их участие очень незначительно. Основные метаболиты в виде гидроксилированного и диметилированного агомелатина являются неактивными и быстро конъюгируются и выводятся с мочой.
Выведение. Агомелатин характеризуется быстрым выведением из организма. Период полувыведения из плазмы крови составляет в среднем 1–2 ч. Клиренс высокий (около 1100 мл/мин) и преимущественно связан с выведением метаболитов. Выводится преимущественно с мочой (80%) в виде метаболитов. Количество выведенного с мочой активного вещества в неизмененном виде незначительно. Фармакокинетика не меняется на протяжении всего курса лечения.
Фармакокинетика у пациентов с нарушением функции почек, печени (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

ПОКАЗАНИЯ:

лечение депрессивных эпизодов у взрослых.

ПРИМЕНЕНИЕ:

Для перорального применения. Применяется у взрослых.
Препарат принимают независимо от приема пищи или во время еды.
Таблетки следует глотать целиком, запивая водой.
Рекомендованная доза составляет 25 мг 1 раз в сутки перед сном. Через 2 нед от начала терапии при необходимости улучшения клинического состояния дозу можно повысить до 50 мг (2 таблетки препарата Мелитор) 1 раз в сутки перед сном.
Всем пациентам необходимо контролировать функциональные показатели печени: при инициации лечения, затем периодически приблизительно через 6 нед (конец активной фазы), 12 и 24 нед (конец фазы поддерживающей терапии) и в дальнейшем при клинической необходимости (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Пациентам с депрессией лечение следует продолжать в течение необходимого периода, но не менее 6 мес, для достижения уверенности, что симптомы депрессии исчезли.
При внезапном прекращении лечения агомелатином синдрома отмены не выявлено.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

•повышенная чувствительность к действующему веществу или какому-либо компоненту препарата;
•нарушение функции печени (цирроз печени и/или активная фаза заболевания печени, см. ПРИМЕНЕНИЕ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
•применение в комбинации с высокоактивными ингибиторами CYP 1A2 (ципрофлоксацин, флувоксамин) (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

результаты клинических исследований Мелитора при участии более 3900 пациентов с депрессией показали, что побочные эффекты обычно отмечали во время первых 2 нед лечения и были слабо или умеренно выражеными.
Наиболее частыми побочными эффектами были тошнота и головокружение. Указанные побочные явления обычно носили временный характер и, как правило, не требовали прекращения лечения.
Побочные эффекты приведены ниже и классифицированы по частоте возникновения: очень часто (>1/10); часто (>1/100 и <1/10); нечасто (>1/1000 и <1/100); редко (>1/10 000 и <1/1000); очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (не может быть оцененная на основе имеющихся данных). Частота не была откорректирована для плацебо.
Со стороны нервной системы: часто — головная боль, головокружение, сонливость, мигрень; нечасто: парестезия.
Со стороны органа зрения: нечасто — затуманенность зрения.
Со стороны ЖКТ: нечасто — тошнота, диарея, боль в эпигастральной области.
Со стороны кожи и подкожной жировой клетчатки: часто — повышенная потливость; нечасто — экзема; редко — эритематозная сыпь.
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — боль в спине.
Общие нарушения: часто — астения.
Со стороны гепатобилиарной системы: часто — повышение уровня АлАТ и/или АсАТ в 3 раза выше верхней границы нормы (1,1% пациентов, лечившихся агомелатином 25–50 мг, по сравнению с 0,7% пациентов, применявших плацебо); редко — гепатит.
Психические расстройства: часто: тревога.Частота неизвестна: суицидальные мысли или поведение.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

больные с депрессией должны находиться под врачебным наблюдением, особенно в начале лечения.
Мания/гипомания. Мелитор следует применять с осторожностью для лечения пациентов с наличием в анамнезе мании или гипомании. В случае возникновения у пациента маниакальных симптомов необходимо отменить препарат.
Суицид/суицидальные мысли. Депрессия сопровождается повышением риска возникновения суицидальных мыслей и суицида (событий, связанных с суицидом). Риск суицида сохраняется до достижения клинически значимой ремиссии. В начале лечения и во время изменения дозирования пациенты, особенно групп высокого риска, должны находиться под строгим наблюдением. Пациентов (и тех, кто заботится о них) следует предупредить о необходимости наблюдения и немедленного обращения к врачу при возникновении любого клинического ухудшения, суицидального поведения или мыслей и необычных изменений в поведении пациента.
Применение для лечения детей и подростков. Не рекомендуется назначать Мелитор детям и подросткам (до 18 лет) из-за отсутствия данных относительно применения препарата в этой группе пациентов.
Пациенты пожилого возраста. С осторожностью назначают препарат Мелитор пациентам пожилого возраста (старше 65 лет), в связи с ограниченным количеством клинических данных.
Пациенты пожилого возраста с деменцией. Не рекомендовано назначать Мелитор для лечения пациентов пожилого возраста с деменцией, поскольку исследование относительно эффективности и безопасности при участии этой группы пациентов не проводили.
Пациенты с нарушением функции почек. Значимых изменений фармакокинетических параметров агомелатина при применении пациентами с тяжелым нарушением функции почек не отмечали. В связи с ограниченным количеством клинических данных относительно применения препарата Мелитор пациентам с депрессией и тяжелым или умеренным нарушением функции почек, Мелитор следует назначать с осторожностью.
Пациенты с нарушением функции печени. Применение препарата Мелитор противопоказано пациентам с нарушением функции печени (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Повышение плазменных трансаминаз. В клинических исследованиях с применением Мелитора, особенно в дозировании 50 мг, отмечали повышение уровня плазменных трансаминаз (более чем в 3 раза выше показателей нормы). При прекращении лечения препаратом Мелитор обычно показатели трансаминаз нормализовались.
Необходимость проведения печеночных проб. Всем пациентам необходимо контролировать функцию печени: при инициации лечения и затем периодически приблизительно через 6 нед (конец острой фазы), 12 и 24 нед (в конце фазы поддерживающей терапии) и в дальнейшем, при клинической необходимости. Любому пациенту, у которого было выявлено повышение уровня трансаминаз в плазме крови, необходимо провести повторное определение функции печени на протяжении 48 ч. Лечение следует прекратить в случае превышения уровня трансаминаз плазмы крови более чем в 3 раза выше показателей нормы, печеночные пробы необходимо проводить регулярно, до их нормализации.
При появлении у пациента признаков дисфункции печени необходимо провести печеночные пробы. Решение относительно продолжения терапии препаратом Мелитор должно базироваться на клинических данных еще до определения результатов лабораторных исследований. При возникновении желтухи лечение необходимо прекратить. С осторожностью назначают Мелитор пациентам, злоупотребляющим алкоголем, или тем, кто принимает гепатотоксичные лекарственные средства, прием которых ассоциируется с вероятным риском возникновения желтухи.
Непереносимость лактозы. В состав препарата Мелитор входит лактоза, поэтому его не рекомендуется назначать пациентам с врожденной непереносимостью галактозы, недостаточностью лактазы Лаппа или с мальабсорбцией глюкозы-галактозы.
Алкоголь. Не рекомендуется применение алкоголя во время лечения Мелитором.
Период беременности и кормления грудью. Назначать Мелитор (агомелатин) в период беременности не рекомендуется из-за отсутствия клинических данных относительно применения препарата у этой группы пациентов. Экспериментальные исследования (на животных) не показали прямого или опосредованного отрицательного воздействия агомелатина на развитие эмбриона/плода, период родов или постнатальное развитие.
При необходимости проведения терапии препаратом Мелитор кормление грудью следует прекратить. Отсутствуют клинические данные относительно проникновения агомелатина в грудное молоко.
Экспериментальные исследования (на животных) показали, что агомелатин или его метаболиты проникают в грудное молоко. Не установлено влияния агомелатина на ребенка при кормлении грудью.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать со сложными механизмами.
Исследования относительно влияния агомелатина на способность управлять транспортными средствами или работать со сложными механизмами не проводили. Однако, принимая во внимание, что побочными эффектами препарата могут быть головокружение и сонливость, пациенты должны принимать это во внимание и быть осторожными при управлении транспортными средствами или во время работы с различными механизмами, особенно в случае возникновения побочных явлений (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

Лекарственные средства, которые взаимодействуют с ферментами системы цитохрома P450 1A2 (CYP 1A2) и CYP 2C9/19, могут снижать или повышать биодоступность агомелатина, так как Агомелатин метаболизируется преимущественно ферментами системы P450 1A2 (CYP 1A2) на 90 и CYP 2C9/19 — 10% соответственно). Лекарственные препараты, которые взаимодействуют с вышеуказанными ферментами, могут снижать или повышать биодоступность агомелатина.
Флувоксамин является высокоактивным ингибитором CYP 1A2 и умеренным ингибитором CYP 2C9, ципрофлоксацин является высокоактивным ингибитором CYP 1A2. Высокоактивные ингибиторы CYP 1A2 значительно тормозят метаболизм агомелатина, что приводит к значительному повышению концентрации агомелатина, поэтому противопоказано применение агомелатина с высокоактивными ингибиторами CYP 1A2 — флувоксамином и ципрофлоксацином.
Применение в комбинации с умеренными ингибиторами CYP 1A2.
Агомелатин следует применять с осторожностью с умеренными ингибиторами CYP 1A2 (пропранолол, грепафлоксацин, эноксацин) в связи с недостаточным количеством данных относительно применения вышеуказанных препаратов в комбинации с агомелатином.
Вероятность влияния агомелатина на действие других лекарственных препаратов. In vivo агомелатин не активирует изоферменты системы P450. Агомелатин не ингибирует CYP 1A2 in vivo и любые другие энзимы CYP. Поэтому агомелатин не влияет на концентрацию лекарственных средств, которые метаболизируются CYP.
Лекарственные средства с высокой степенью связывания с белками плазмы крови. Агомелатин не влияет на концентрацию в крови свободной фракции веществ с высокой степенью связывания с белками плазмы крови и наоборот.
Прочие лекарственные средства: первая фаза клинических исследований не оказала фармакокинетического и фармакодинамического взаимодействия между Мелитором и лекарственными средствами, которые могут назначаться в составе комбинированной терапии у целевой группы пациентов: бензодиазепины, пароксетин, литий, флуконазол и теофиллин.
Электросудорожная терапия (ЭСТ) — лечение электрошоком. Отсутствует опыт применения агомелатина одновременно с ЭСТ. Экспериментальные исследования не выявили свойств агомелатина относительно повышения порога судорожной готовности. Поэтому маловероятно, что одновременное применение ЭСТ и агомелатина может привести к любому клинически значимому осложнению.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

о случаях передозировки не сообщалось.
Специфического антидота нет. В случае передозировки (прием большого количества препарата) рекомендуется медицинское наблюдение за состоянием пациента в условиях специализированного отделения и проведение симптоматической терапии.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

при температуре 18–25 °C.