Тарцева табл. п/о 150 мг № 30

Інструкція для Тарцева (спрощена)
Склад
діюча речовина: erlotinib;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить ерлотинібу 150 мг у формі ерлотинібу гідрохлориду 163,93 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна; лактоза, моногідрат; натрію крохмальгліколят (тип А); магнію стеарат; натрію лаурилсульфат;

плівкова оболонка: Опадрі білий Y-5-7068 (гідроксипропілметилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза, титану діоксид (Е 171), макрогол 400).
Лікарська форма
Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: круглі двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, від білого до жовтуватого кольору, з відбитком Т 150 з одного боку.
Фармакотерапевтична група
Антинеопластичні засоби. Інгібітори протеїнкінази. Інгібітори тирозинкінази рецептора епідермального фактора росту (EGFR). Ерлотиніб.

Код АТХ L01E B02.
Фармакологічні властивості
Фармакодинаміка.

Ерлотиніб – інгібітор тирозинкінази рецептора епідермального фактора росту/рецептора 1 типу епідермального фактора росту людини (EGFR, також відомого як HER1). Ерлотиніб спричиняє виражене пригнічення внутрішньоклітинного фосфорилювання EGFR. EGFR експресується на клітинній поверхні як нормальних, так і ракових клітин. На доклінічних моделях інгібування фосфотирозину EGFR призводить до зупинки росту та/чи загибелі клітин. Мутації EGFR можуть призводити до постійної активації антиапоптозних та проліфераційних сигнальних шляхів. Висока ефективність ерлотинібу для блокування EGFR-опосередкованого передавання сигналів у таких позитивних на мутацію EGFR пухлинах пояснюється міцним зв’язуванням ерлотинібу з ділянкою зв’язування АТФ у мутованому домені кінази EGFR. Завдяки блокуванню низхідного передавання сигналів проліферація клітин зупиняється і відбувається індукція загибелі клітин шляхом природного апоптозу. На мишачих моделях посиленої експресії цих мутацій, що активують EGFR, спостерігається регресування пухлин.

Фармакокінетика.

Всмоктування.

Максимальна концентрація ерлотинібу у плазмі крові досягається приблизно через 4 години після перорального прийому. Дослідження за участю здорових добровольців дало змогу оцінити абсолютну біодоступність препарату, що становить 59 %. Експозиція після перорального прийому може підвищуватися під впливом їжі.

Розподіл.

Ерлотиніб має середній уявний об’єм розподілу 232 л і розподіляється у пухлинній тканині людини. У дослідженні за участю 4 пацієнтів (3 з недрібноклітинним раком легень [НДКРЛ] та 1 з раком гортані), які приймали препарат Тарцева® у дозі 150 мг на добу, зразки пухлини, отримані під час операції на 9-й день лікування, містили у тканині ерлотиніб в середньому у концентрації 1185 нг/г тканини. Це відповідає загалом у середньому 63 % (діапазон від 5 до 161 %) максимальної плазматичної концентрації у рівноважному стані. Первинні активні метаболіти були присутні у пухлині в середньому у концентрації 160 нг/г тканини, що відповідає загальному середньому значенню 113 % (діапазон 88–130 %) максимальної плазматичної концентрації у рівноважному стані. Звʼязування з білками плазми становить близько 95 %. Ерлотиніб зв’язується з сироватковим альбуміном та альфа-1-кислим глікопротеїном (ААG).

Метаболізм.

Ерлотиніб метаболізується в печінці під впливом печінкових цитохромів системи цитохрому, головним чином за участю ферментів CYРЗА4, меншою мірою – CYP1А2. Позапечінковий метаболізм ерлотинібу відбувається під впливом CYP3A4 у тонкому кишечнику, CYP1A1 у легенях та CYP1В1 у пухлинній тканині також можуть бути задіяні у метаболічному кліренсі ерлотинібу. Метаболізм відбувається трьома шляхами: 1) О-диметилювання одного або обох бічних ланцюгів з подальшим окисленням до карбонових кислот; 2) окиснення ацетиленової частини молекули з подальшим гідролізом до арилкарбонових кислот; 3) ароматичне гідроксилювання феніл-ацетиленової групи. Первинні метаболіти ерлотинібу OSI-420 та OSI-413, що утворюються в результаті О-деметилювання одного з бічних ланцюгів, є порівнянними з ерлотинібом за активністю у доклінічних in vitro аналізах та на in vivo моделях пухлин. Вони присутні у плазмі крові в концентраціях, що становлять < 10 % концентрації ерлотинібу, їхня фармакокінетика є подібною фармакокінетиці ерлотинібу.

Виведення.

Метаболіти ерлотинібу виводяться переважно з калом (> 90 %), нирками – невелика кількість перорально прийнятої дози (приблизно 9 %). Менше 2 % перорально прийнятої дози виводиться у вигляді вихідної речовини. Популяційний фармакокінетичний аналіз за участю 591 пацієнта при застосуванні Тарцеви® як монотерапії показав, що середній уявний кліренс становить 4,47 л/год з медіаною періоду напіввиведення 36,2 год. Отже, можна очікувати, що час до досягнення плазматичної концентрації у рівноважному стані становитиме приблизно 7–8 днів.

Діти

Спеціальні дослідження за участю дітей не проводилися.

Пацієнти літнього віку

Спеціальні дослідження за участю літніх пацієнтів не проводилися.

Порушення функції печінки

Кліренс ерлотинібу відбувається в основному через печінку. У пацієнтів із солідними пухлинами та помірним порушенням функції печінки (7–9 балів за шкалою Чайлда – Пʼю) середні геометричні значення AUC0-t та Cmax  ерлотинібу становили 27000 нг•год/мл та 805 нг/мл відповідно порівняно з 29300 нг•год/мл та 1090 нг/мл у пацієнтів з нормальною функцією печінки, в тому числі у пацієнтів з первинним раком печінки або печінковими метастазами. Хоча Cmax була статистично значуще нижчою у пацієнтів з помірним порушенням функції печінки, ця відмінність не вважається клінічно значущою. Немає даних стосовно впливу тяжкої дисфункції печінки на фармакокінетику ерлотинібу. В ході популяційного фармакокінетичного аналізу підвищення концентрації загального білірубіну в сироватці крові асоціювалося зі сповільненою швидкістю виведення ерлотинібу.

Порушення функції нирок

Ерлотиніб та його метаболіти виводяться нирками в незначних кількостях: менше 9 % одноразової дози виводиться з сечею. В ході популяційного фармакокінетичного аналізу клінічно значимий звʼязок не спостерігався між кліренсом ерлотинібу і кліренсом креатиніну. Немає даних щодо пацієнтів із кліренсом креатиніну < 15 мл/хв.
Показання
Недрібноклітинний рак легень

Перша лінія лікування пацієнтів з місцевопоширеним або метастатичним недрібноклітинним раком легень з EGFR-активуючими мутаціями.

Препарат Тарцева® також показаний для переведення на підтримуюче лікування пацієнтів з місцевопоширеним або метастатичним недрібноклітинним раком легень (НДКРЛ) з EGFR-активуючими мутаціями і стабільним перебігом захворювання після хіміотерапії першої лінії.

Препарат Тарцева® також показаний для лікування місцевопоширеного або метастатичного недрібноклітинного раку легень після неефективного проведення щонайменше однієї попередньої схеми хіміотерапії. Пацієнтам з пухлинами без EGFR-активуючих мутацій препарат Тарцева® показаний, коли інші варіанти лікування не підходять для застосування.

При призначенні препарату Тарцева® слід враховувати фактори, пов’язані з пролонгованою виживаністю. Переваг щодо виживаності або інших клінічно значущих ефектів лікування не продемонстровано у пацієнтів з пухлинами, що не мають рецепторів епідермального фактора росту (EGFR) за результатами імуногістохімічного дослідження.
Протипоказання
Гіперчутливість до ерлотинібу або до будь-якої допоміжної речовини, зазначеної у розділі «Склад».
Особливості щодо застосування
Проведення досліджень на мутації рецепторів епідермального фактора росту (EGFR)

При вирішенні питання про застосування препарату Тарцева® як першої лінії або як підтримуючого лікування з приводу місцевопоширеного або метастатичного НДКРЛ важливо визначити статус мутації EGFR.

Згідно з місцевою медичною практикою слід застосовувати валідований, надійний та чутливий тест із заданою межею позитивності і продемонстрованою корисністю у визначенні статусу мутації EGFR із використанням ДНК пухлини зі зразка тканини або вільно циркулюючої ДНК (вц-ДНК) зі зразка крові (плазми).

Якщо застосовується тест вц-ДНК на основі плазми і результати щодо активуючих мутацій є негативними, у разі можливості слід провести тест на тканині, оскільки існує вірогідність помилково негативних результатів тесту на основі плазми.

Застосування пацієнтами, які палять

Курцям потрібно радити припинити палити, оскільки концентрація ерлотинібу в плазмі крові у курців знижена порівняно з такою у пацієнтів, які не палять. Ступінь зниження концентрації ерлотинібу в плазмі крові, вірогідно, є клінічно значимим (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій», «Фармакокінетика»).

Інтерстиціальне захворювання легень

Випадки явищ, подібних до інтерстиціального захворювання легень (ІЗЛ-подібні явища), включаючи явища з летальним наслідком, нечасто спостерігалося у хворих з недрібноклітинним раком легень, раком підшлункової залози або іншими поширеними солідними пухлинами, які отримували лікування препаратом Тарцева®. У базовому дослідженні BR.21 у пацієнтів з недрібноклітинним раком легень, які отримували плацебо або препарат Тарцева®, частота ІЗЛ становила 0,8 % у кожній групі. За даними метааналізу рандомізованих контрольованих клінічних досліджень НДКРЛ (за винятком досліджень фази І та фази II з однією групою у зв’язку з відсутністю контрольних груп) частота ІЗЛ-подібних явищ становила 0,9 % у групах застосування препарату Тарцева® та 0,4 % у контрольних групах. У дослідженні раку підшлункової залози при застосуванні у комбінації з гемцитабіном частота випадків ІЗЛ-подібних явищ у хворих з раком підшлункової залози, які отримували препарат Тарцева® і гемцитабін, становила 2,5 % порівняно з 0,4 % у групі пацієнтів, які отримували гемцитабін та плацебо. Повідомлені діагнози у пацієнтів, у яких запідозрили ІЗЛ-подібні явища, включали пневмоніт, променевий пневмоніт, пневмоніт внаслідок реакцій гіперчутливості, інтерстиціальну пневмонію, інтерстиціальне захворювання легень, облітеруючий бронхіоліт, фіброз легень, гострий респіраторний дистрес-синдром (ГРДС), інфільтрацію легень та альвеоліт. Симптоми виникали через кілька днів – кілька місяців після початку терапії препаратом Тарцева®. Часто були наявні спотворюючі чи сприяючі фактори, такі як супутня або попередня хіміотерапія, променева терапія, фонове паренхіматозне захворювання легень, метастатичне ураження легень або інфекція легень. Вища частота ІЗЛ (приблизно 5 % з рівнем смертності 1,5 %) спостерігається у пацієнтів-учасників досліджень, які проводилися в Японії.

У пацієнтів з гострим початком нових та/або прогресуючих симптомів з боку легень незрозумілого походження (задишка, кашель і гарячка) лікування препаратом Тарцева® необхідно тимчасово припинити до діагностичного обстеження. Пацієнтів, які отримують одночасне лікування ерлотинібом і гемцитабіном, необхідно ретельно моніторувати щодо ймовірного розвитку ІЗЛ-подібної токсичності. У разі розвитку ІЗЛ слід відмінити застосування препарату Тарцева® і, якщо потрібно, розпочати необхідне лікування (див. розділ «Побічні реакції»).

Діарея, дегідратація, електролітний дисбаланс і ниркова недостатність

Діарея (включаючи дуже рідкі випадки з летальним наслідком) спостерігалася у близько 50 % пацієнтів, які отримували лікування препаратом Тарцева®. При виникненні тяжкої чи помірної діареї необхідно призначити, наприклад, лоперамід. У деяких випадках потрібно знизити дозу лікарського засобу. В ході клінічних досліджень дозу зменшували поетапно по 50 мг. Зниження дози кроками по 25 мг не вивчалося. При тяжкій або стійкій діареї, нудоті, анорексії або блюванні, що супроводжується дегідратацією, лікування препаратом Тарцева® слід призупинити і вжити відповідних заходів щодо усунення дегідратації (див. розділ «Побічні реакції»). Зрідка повідомлялося про випадки гіпокаліємії і ниркової недостатності (в тому числі з летальними наслідками). Деякі випадки були зумовлені тяжкою дегідратацією внаслідок діареї, блювання та/або анорексії, тоді як в інших випадках інтерпретація була ускладнена супутньою хіміотерапією. У більш тяжких або стійких випадках діареї або випадках, що призводять до дегідратації, особливо в групах пацієнтів з обтяжливими факторами ризику (особливо при одночасному застосуванні хіміотерапії або інших препаратів, наявності симптомів або захворювань, або інших факторів схильності, включаючи літній вік), лікування препаратом Тарцева® слід перервати і вжити відповідних заходів щодо інтенсивної внутрішньовенної регідратації пацієнтів. Окрім того, у пацієнтів із ризиком розвитку дегідратації необхідно моніторувати функцію нирок і рівень електролітів, включаючи калій, у сироватці крові.

Гепатит, печінкова недостатність

На тлі застосування препарату Тарцева® зрідка повідомлялося про випадки печінкової недостатності (у тому числі летальні). До факторів, що ускладнюють інтерпретацію, належать раніше існуючі захворювання печінки, супутнє застосування гепатотоксичних лікарських засобів. Тому у даної категорії пацієнтів необхідно проводити періодичний контроль функції печінки. За наявності тяжких змін з боку печінкової функції лікування препаратом Тарцева® слід призупинити (див. розділ «Побічні реакції»). Лікування препаратом Тарцева® не рекомендується пацієнтам з тяжким порушенням функції печінки.

Шлунково-кишкові перфорації

Пацієнти, які приймають препарат Тарцева®, належать до групи підвищеного ризику розвитку шлунково-кишкової перфорації, що спостерігається нечасто (у тому числі окремі випадки з летальним наслідком). Підвищений ризик шлунково-кишкової перфорації спостерігається у пацієнтів, які отримують супутнє лікування антиангіогенними засобами, кортикостероїдами, нестероїдними протизапальними засобами (НПЗП) та/або хіміотерапію на основі таксанів, а також у пацієнтів з пептичною виразкою або дивертикулярною хворобою в анамнезі. При виникненні шлунково-кишкової перфорації лікування препаратом Тарцева® слід відмінити остаточно (див. розділ «Побічні реакції»).

Бульозні та ексфоліативні ураження шкіри

Повідомлялося про бульозні, пухирцеві та ексфоліативні ураження шкіри, включаючи дуже рідкісні випадки синдрому Стівенса – Джонсона/токсичного епідермального некролізу, які в деяких випадках були летальними (див. розділ «Побічні реакції»). При виникненні бульозних, пухирцевих та ексфоліативних уражень шкіри лікування препаратом Тарцева® тимчасово відміняють або припиняють. Пацієнтам з бульозним та ексфоліативним ураженням шкіри слід провести обстеження щодо шкірних інфекцій та призначити лікування згідно з місцевими рекомендаціями щодо лікування.

Порушення з боку органів зору

Пацієнтів, у яких спостерігаються ознаки та симптоми, характерні для кератиту, а саме гостра поява або загострення таких станів, як запалення ока, сльозотеча, світлочутливість, потьмарення зору, біль та/або почервоніння очей, слід негайно направити на консультацію до офтальмолога. При підтвердженні діагнозу виразкового кератиту лікування препаратом Тарцева® відміняють тимчасово або остаточно. При встановленні діагнозу кератит слід ретельно зважити користь та ризик продовження лікування препаратом Тарцева®. Пацієнтам з кератитом, виразковим кератитом або тяжкою сухістю очей в анамнезі препарат Тарцева® слід застосовувати з обережністю. Носіння контактних лінз також є фактором ризику розвитку кератиту і утворення виразок. Випадки перфорації або утворення виразок рогівки на тлі застосування препарату Тарцева® спостерігалися дуже рідко (див. розділ «Побічні реакції»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами

Потужні індуктори ферментів CYP3A4 можуть знижувати ефективність ерлотинібу, тоді як потужні інгібітори CYP3A4 можуть призводити до підвищення його токсичності. Слід уникати одночасного застосування препарату Тарцева® з лікарськими засобами цих типів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Інші форми взаємодії

Ерлотиніб характеризується зниженою розчинністю при рівні рН вище 5. Лікарські засоби, які змінюють рН у верхніх відділах шлунково-кишкового тракту (ШКТ), наприклад інгібітори протонної помпи, антагоністи Н2-рецепторів, антациди, можуть впливати на розчинність ерлотинібу і, відповідно, на його біодоступність. Малоймовірно, що збільшення дози препарату Тарцева® при одночасному прийомі цих засобів може компенсувати зниження його експозиції. Слід уникати одночасного прийому препарату Тарцева® і інгібіторів протонної помпи. Наслідки одночасного застосування ерлотинібу з антагоністами Н2-рецепторів і антацидів невідомі, однак можливе зменшення біодоступності. Тому слід уникати одночасного застосування (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). У разі необхідності терапії антацидними засобами під час застосування препарату Тарцева® ці лікарські засоби слід приймати щонайменше за 4 години до або через 2 години після прийому добової дози препарату Тарцева®.

Допоміжні речовини з відомою дією

Таблетки містять лактозу. Пацієнтам з такими рідкісними спадковими проблемами, як непереносимість галактози, повний дефіцит лактази або мальабсорбція глюкози-галактози, не слід приймати препарат Тарцева®.

Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль (менше ніж 23 мг) натрію в одній таблетці, тобто практично вільний від натрію.

Утилізація невикористаного препарату та препарату із простроченим терміном придатності. Надходження препарату у зовнішнє середовище необхідно звести до мінімуму. Препарат не слід викидати у стічні води і побутові відходи. Для утилізації необхідно використовувати так звану «систему збору відходів» при наявності такої.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Немає достатніх даних щодо застосування ерлотинібу вагітним жінкам. Дослідження на тваринах продемонстрували відсутність ознак тератогенної дії або пологових аномалій. Однак не можна виключити ймовірність негативного впливу на вагітність, оскільки під час досліджень на тваринах спостерігався підвищений рівень ембріофетальної летальності. Потенційний ризик для людини невідомий. Жінкам репродуктивного віку слід рекомендувати уникати вагітності та застосовувати надійні методи контрацепції під час лікування препаратом Тарцева® та щонайменше протягом 2 тижнів після завершення лікування. Лікування вагітної жінки слід продовжувати лише тоді, коли очікувана користь для матері переважає потенційний ризик для плода.

Годування груддю

Невідомо, чи екскретується ерлотиніб у грудне молоко людини. Дослідження впливу препарату Тарцева® на вироблення молока або його присутності в грудному молоці не проводилися. Оскільки потенційна шкода для немовлят, які знаходяться на грудному вигодовуванні, невідома, матерям слід порадити уникати грудного вигодовування під час лікування препаратом Тарцева® та протягом щонайменше 2 тижнів після отримання останньої дози.

Фертильність

Дослідження на тваринах свідчать про відсутність порушення фертильності. Однак не можна виключити можливості небажаного впливу на фертильність, оскільки в дослідженнях на тваринах був показаний вплив на репродуктивні показники. Потенційний ризик для людини невідомий.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Дослідження впливу на здатність керувати транспортними засобами або працювати з іншими механізмами не проводилися, проте застосування ерлотинібу не асоціюється із порушеннями розумової діяльності.
Спосіб застосування та дози
Лікування препаратом Тарцева® повинен проводити лікар, який має досвід застосування протиракової терапії.

Недрібноклітинний рак легень

Необхідно провести аналіз на мутації рецепторів епідермального фактора росту (EGFR) (див. розділ «Показання»).

Рекомендована доза препарату Тарцева® становить 150 мг 1 раз на добу щонайменше за 1 годину до або через 2 години після вживання їжі.

Якщо у пацієнта протягом перших 4–8 тижнів лікування не з’являються висипання, слід розглянути питання щодо подальшої терапії препаратом Тарцева® (див. розділ «Фармакодинаміка»).

При необхідності корекції дози дозу препарату слід зменшувати поетапно по 50 мг (див. розділ «Особливості застосування»). При одночасному застосуванні субстратів і модуляторів CYP3A4 може виникнути необхідність корекції дози (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Порушення функції печінки

Ерлотиніб елімінується шляхом печінкового метаболізму та виводиться з жовчю. Хоча експозиція ерлотинібу була подібною у пацієнтів з порушенням функції печінки середнього ступеня тяжкості (7–9 балів за шкалою Чайлда – Пʼю) та пацієнтів з нормальною функцією печінки, необхідно проявляти обережність при застосуванні препарату Тарцева® пацієнтам з печінковою недостатністю. При виникненні тяжких побічних реакцій дозу препарату Тарцева® необхідно зменшити чи перервати лікування. Безпека та ефективність застосування препарату Тарцева® хворим з тяжкою печінковою недостатністю (АСТ/СГОТ (аспартатамінотрансфераза сироваткова глутамінова оксалоацетинова трансаміназа) та АЛТ/СГПТ (аланінамінотрансфераза/ сироваткова глутамінова піровиноградна трансаміназа) > 5 × верхньої межі норми (ВМН)) не вивчалися. Не рекомендується застосовувати препарат Тарцева® пацієнтам з тяжким порушенням функції печінки (див. розділ «Фармакокінетика»).

Порушення функції нирок

Безпека та ефективність застосування препарату пацієнтам з порушенням функції нирок не вивчалися (концентрація креатиніну сироватки у 1,5 раза більше верхньої межі норми (ВМН)). З огляду на фармакокінетичні дані корекція дози пацієнтам з нирковою недостатністю легкого і середнього ступеня тяжкості не є необхідною (див. розділ «Фармакокінетика»). Застосовувати препарат Тарцева® не рекомендується пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю.

Застосування пацієнтами, які палять

Було показано, що паління знижує експозицію ерлотинібу на 50–60 %. Максимальна переносима доза препарату Тарцева® для хворих з недрібноклітинним раком легень, які палять на даний час, становить 300 мг. Доза 300 мг не продемонструвала покращення ефективності у другій лінії лікування після неефективної хіміотерапії порівняно з рекомендованою дозою 150 мг у пацієнтів, які продовжують палити. Дані з безпеки були порівнянними для доз 300 та 150 мг; однак у пацієнтів, які отримують вищу дозу ерлотинібу, спостерігалося суттєве підвищення частоти висипання, інтерстиціального захворювання легень та діареї. Особам, які продовжують палити, рекомендується припинити паління (див. розділи «Особливості застосування», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій», «Фармакокінетика»).

Діти.

Безпека та ефективність застосування ерлотинібу за зареєстрованими показаннями пацієнтам віком до 18 років не встановлені. Застосування препарату Тарцева® дітям не рекомендується.
Передозування
Симптоми

Однократний пероральний прийом препарату Тарцева® у дозах до 1000 мг здоровими добровольцями та до 1600 мг пацієнтами з раком переносився задовільно. Переносимість багатократного прийому препарату двічі на добу у дозі 200 мг у здорових добровольців погіршувалася лише після кількох днів застосування. Згідно з даними цих досліджень, у разі перевищення рекомендованої дози можливі тяжкі побічні реакції: діарея, висипання та, ймовірно, підвищення рівня печінкових амінотрансаміназ.

Лікування

При підозрі на передозування лікування препаратом Тарцева® припиняють і проводять симптоматичну терапію.
Термін придатності
4 роки.
Умови зберігання
Зберігати у недоступному для дітей місці. Зберігати при температурі не вище 30 °С.
Упаковка
10 таблеток у блістері; по 3 блістери у картонній коробці.
Категорія відпуску
За рецептом.